栏目简介
《医悦汇》上新啦！给热爱学习的你！本栏目以“医者分享·智思慧心”为主题，邀请国内知名专家担任栏目主编，设立肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、淋巴瘤及血液肿瘤6大方向，专栏主编将带领团队每季度遴选3篇最有价值的医学文献，对其临床及学术亮点进行精辟解读，与同行进行学术交流和思想碰撞，以此献给专业的你！本期，文献荐读栏目淋巴瘤主编——张会来教授将进行淋巴瘤领域的相关文献荐读。健康会来，正义也会来，让我们跟随他的思想，一起探索医学文献之路！淋巴瘤主编简介
张会来主编医院淋巴瘤内科主任
主任医师，副教授，博士研究生导师
中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员，中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专业委员会常委，中华医学会肿瘤分会淋巴血液学组委员，天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员，天津市血液病质控中心副主任委员，天津市医师学会血液医师分会副会长。文献及译者简介
——张会来主编力荐：《早期复发滤泡淋巴瘤的治疗》HowItreatearly-relapsingfollicularlymphoma？选自CarlaCasulo,etal.Blood.Apr4译者：关清佩导师:张会来博士医院淋巴瘤内科
-级硕士研究生
简介：
滤泡淋巴瘤（FL）是常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）之一。近年来随着蒽环类药物及利妥昔单抗的使用，FL患者的生存明显改善，中位生存时间接近20年，但大多数患者仍无法完全治愈，需要进行多线治疗，其中约20%FL患者会出现早期复发且预后不佳。本文将介绍早期复发的概念及对预后的影响、影响早期复发的因素和相关治疗的进展。一、如何定义早期复发FL？
很多研究证实，大部分早期不良事件出现在治疗后24个月之内，本文将早期复发（POD24）定义为FL患者自接受一线化疗开始的24个月内出现经临床和/或影像学检查评估的病情复发。POD24的发生率约为20%。二、POD24对患者生存的影响
为评估POD24对FL预后的影响程度，美国国家淋巴瘤研究中心（NLCS）分析了美国年至年共例FL患者，将其中例一线接受R-CHOP化疗的患者分成2组：24个月内出现疾病进展或死亡的为早期进展组，24个月内未出现病情进展或死亡的为参照组。POD24组5年OS为50％，远低于对照组的90％。早期复发也会增加死亡风险，HR为6.44（95％CI，4.33-9.58）。对于一线接受R-CVP方案和RF方案化疗的患者，POD24同样导致生存期缩短。FLASH研究汇总分析了来自13个国际临床试验的例FL患者，进一步验证了这一结论。同时，男性、低KPS评分、高FLIPI评分、β2微球蛋白升高等与POD24相关，POD24是影响FL患者生存的独立危险因素（HR，5.67；P＜0.）。另有多项使用不同诱导方案的研究，均进一步证实POD24的发生与FL患者不良预后相关。POD24患者具有独特的生物学特征，因此我们需要新的治疗方法来改善该组人群的不良预后。三、哪些因素可以预测POD24的发生？1、临床因素当前还没有准确的方法能够前瞻性地识别可能发生POD24的FL患者。作为预测POD24患者的工具之一，FLIPI敏感性为70%-78%，但特异性仅为60%。为了弥补这一不足，多个学者进行了多项预测模型的探索性研究。FLASH研究组发现，除了FLIPI评分，男性、β2微球蛋白升高、低KPS评分等均与疾病早期进展相关。在另一种简化的预后模型（PRIMA-PI）中，仅包括β2微球蛋白升高和骨髓受累两个指标，只有38%的高危患者出现POD24，因此单纯利用临床因素来预测POD24发生的准确性较低，需与其它因素结合来综合评估患者预后。
2、生物因素复发FL中频发的突变基因包括KMT2C、TP53、BTG1、MK、XBP1、SOCS1、IKZF3、B2M、FAS和MYD88等。m7-FLIPI是将基因突变与体力状态和FLIPI评分结合后建立的预测无失败生存的新模型。m7-FLIPI预测发生POD24的患者的准确率为43％-61％。POD24-PI模型对m7-FLIPI进行微小的改良（仅使用了3个基因），虽然预测的敏感性有所增加（61％-78％），但特异性较m7-FLIPI降低，约1/3没有发生POD24的患者被分到了高风险组。根据PRIMA的数据中23个基因组成的预测模型，也可对POD24进行预测，并已得到验证。此外，有研究将PET单独或与临床特征及biomarker(如ctDNA)结合使用，来识别高危患者，但还需要进一步验证。目前，还没有足够的数据支持使用FLIPI、m7-FLIPI、POD24-PI或其它预后模型来预测POD24。我们建议在临床实践中继续使用FLIPI进行预后分层，并在完成一线治疗后对所有FL患者进行监测和评估。
四、如何治疗出现POD24的患者?对早期复发FL患者探索新的治疗方法是目前临床研究的方向之一。亟需解决的困难包括：如何确定早期复发FL治疗的终点；对低肿瘤负荷、无症状的早期复发患者的最佳治疗方案等。克服化疗耐药并实现疾病持久控制是复发FL患者的治疗目标。鉴于目前有限的前瞻性研究结果，临床试验仍是POD24患者的首选治疗方式（图1）。图一早期复发滤泡淋巴瘤治疗策略ASCT，自体干细胞移植；DLBCL,弥漫大B细胞淋巴瘤；HDT,大剂量化疗；R/R,复发/难治
1、标准化学免疫治疗
POD24患者的首要目标是病情控制，尽可能达到病情缓解。含苯达莫司汀的化疗方案是晚期FL患者常用的一线方案，有效率高且不良反应少。该方案与CHOP相比，出现POD24的比例无明显差别，但有研究显示苯达莫司汀联合Obinutuzumab可以略微降低POD24发生率。苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）或R-CHOP作为二线方案治疗POD24患者的研究有限，但仍可以得出相似的结论。年BLOOD发表的针对复发FL的研究发现，R-CHOP的ORR仍可达85%，CR为30%，中位PFS为3年，利妥昔单抗维持治疗可进一步提高PFS。2、造血干细胞移植
对于年龄小于65岁且不适合入组临床试验的复发FL患者，应考虑挽救性化学免疫治疗和自体干细胞移植（autologousstemcelltransplantation，ASCT）巩固治疗以延长缓解时间。西班牙一项研究回顾性分析了例接受ASCT的复发FL患者。中位OS为21年，其中CR1或CR2后接受ASCT的例POD24患者，10年PFS为58%，10年OS为78%。国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）与NLCS将发生POD24或一线化疗失败后接受ASCT的患者与未接受ASCT的相应患者进行对比，发现接受ASCT的患者5年OS明显升高（73%vs60%，p=0.02），死亡风险降低（HR，0.63，p=0.02）。德国一项研究结果进一步验证了进行ASCT可提高患者的5年OS（77%vs54%）。CIBMTR还进一步分析了接受异基因移植的POD24或难治FL患者，与ASCT相比，该组复发率略低（70%vs73%），但OS相似，需要明确的是异基因移植患者因免疫排异导致非复发死亡率升高（17%vs5%）。因此异基因移植可以成为骨髓广泛受累不宜进行ASCT或ASCT后复发的患者的选择。
3、靶向药物治疗
免疫调节剂：来那度胺是一种对复发FL具有显著疗效的免疫调节剂。在一项复发FL随机2期临床试验中，91例患者接受来那度胺单药（15-25mg）或联合利妥昔单抗共12周期治疗，治疗耐受性较好，仅16%-20%的患者出现3-4级中性粒细胞减少，9%-13%的患者出现疲劳。来那度胺单药组有16%的患者出现血栓。单药治疗组ORR为53%，CR为20%，联合治疗组ORR为76%，CR为39%，两组中位进展时间分别为1.1年和2.0年。GALEN2期临床试验探讨了来那度胺联合Obinutuzumab的疗效。共入组86名复发患者，18周期治疗后患者的ORR为74%，CR为44%。其中的24例为POD24的患者，ORR与CR与总体患者类似，分别为67%、54%。75%的入组患者在12个月的时候仍然未出现病情进展。
PI3K抑制剂：PI3K抑制剂在复发的FL患者中也有显著的活性。Idelalisib是PI3Kδ亚型的抑制剂。Idelalisib用于对利妥昔单抗和烷化剂双耐药的惰性淋巴瘤患者治疗的2期临床试验结果显示：入组患者例，ORR为57%（FL患者为56%），CR为6%，中位缓解持续时间是13个月，中位PFS为11个月。基于此研究结果，Idelalisib已经被FDA批注用于FL的三线治疗。年BLOOD杂志发表的Idelalisib相关研究的亚组分析显示早期复发的37名患者ORR为57%，CR为14%，中位PFS为11个月。其它PI3K抑制剂copanlisib及duvelisib对双耐药患者的效果相似。
新型抗CD20抗体：Obinutuzumab是一种新型抗CD20单克隆抗体，与利妥昔单抗相比表现出更强的抗体依赖细胞*和吞噬作用。Obinutuzumab联合苯达莫司汀与苯达莫司汀单药治疗对利妥昔单抗耐药的惰性NHL的GADOLIN随机3期临床试验的研究结果表明，应用Obinutuzumab联合苯达莫司汀治疗的中位PFS为29个月，单药苯达莫司汀的中位PFS为14个月。Obinutuzumab已获批用于利妥昔单抗耐药FL患者的治疗，而对POD24患者的疗效需要进一步研究。
以上研究都说明了靶向药物对于早期复发FL治疗的有效性。对于无法入组临床试验也无法进行干细胞移植的患者，可选择上述靶向药物治疗。
五、总结与展望
20%FL患者会在诱导治疗后出现POD24，并且POD24会增加患者的死亡风险。多项研究均证明POD24是导致FL预后不佳的关键因素。结合分子生物与临床特征，找出准确预测早期复发的风险模型仍是未来研究的重点。在FL和其他NHL中，高ctDNA的水平以及PET-CT的高总代谢体积均与较短的PFS相关，因此也可以结合ctDNA进行POD24的预测。在目前的临床试验结果中，没有任何治疗方案显示出明显优势，所以参加临床试验仍作为POD24患者的首选方案。同时免疫调节剂、PI3K抑制剂等新型药物的加入也可以改善一部分患者的不良预后。对于年轻、体质好、合并症少的早期复发患者，建议获得缓解后行ASCT巩固治疗。
主编点评
中国FL的发病率较欧美国家低，仅占B细胞NHL的约8%，大部分FL患者获得缓解后会再次复发。多项研究表明POD24是部分FL患者预后差的重要原因之一，但目前FL的预后风险模型，包括FLIPI及结合基因突变的m7-FLIPI、POD24-PI等，均不能准确预测POD24的发生，因此需要大规模研究探索新的预后风险模型，特别是在新药时代。针对POD24FL患者的治疗，目前也还没有标准的治疗方案。本文从临床特征、分子遗传学、治疗策略等方面对发生POD24的FL进行了较全面的阐述，并结合目前研究进展，对治疗方案的选择进行了合理的推荐。对早期复发的FL患者，首选临床试验，不能参加临床试验的患者，可选择联合化疗并行ASCT巩固治疗，不适合此方案的患者可以尝试新的靶向药物。其他治疗方式，如PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T等，也是复发难治FL的可选治疗方案，但需进一步研究。探索FL早期复发的危险因素及耐药机制、进行新药或治疗方案的研究是目前复发难治性FL的研究方向。
——张会来主编下篇预告
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往期回顾
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